Asist. univ. dr. Lungu Cristina
Universitatea de Medicină şi Farmacie “Grigore T. Popa” Iaşi, Disciplina de Botanică farmaceutică

Dacă până acum câteva decenii, timpul de administrare al medicamentelor nu reprezenta o preocupare majoră pentru specialiştii din domeniul sănătăţii, în ultimii ani s-au făcut progrese remarcabile în medicina bazată pe variaţia ritmului circadian. Chiar mai mult decât atât, conceptul de menţinere a ritmurilor biologice este văzut ca o alternativă la menţinerea homeostaziei organismului.

Ritmul circadian este definit ca variaţia proceselor fiziologice pe o perioadă de 24 de ore. Este bine cunoscut faptul că ritmul circadian influenţează activitatea tuturor organelor şi acest lucru se traduce prin manifestarea diferită a bolilor de-a lungul unei zile. Hippocrate chiar a observat că există o corelaţie între somnolenţa de pe parcursul zilei şi existenţa unor boli, la fel cum insomnia din timpul nopţii putea indica durere şi suferinţă. Aproape toate procesele fiziologice din organism, inclusiv cele care influenţează parametrii farmacocinetici ai medicamentelor (absorbţie, distribuţie, metabolizare, eliminare) prezintă variaţii pe parcursul unei zile (metabolizarea hepatică, fluxul sangvin hepatic şi efectul primului pasaj, filtrarea glomerulară, volumul de urină şi pH-ul urinar, tensiunea arterială, timpul de evacuare gastrică). Ţinând cont de aceste lucruri este evident că şi relaţia doză-răspuns terapeutic poate fi semnificativ modificată pe parcursul unei zile (1, 2).

Cronofarmacologia studiază modul în care variază efectele medicamentelor pe parcursul unei zile şi are drept scop optimizarea efectelor terapeutice şi controlul sau chiar reducerea efectelor adverse fără a afecta biodisponibilitatea medicamentelor în organism. Deoarece s-a dovedit că ritmul circadian are cu certitudine o influenţă majoră în farmacocinetica medicamentelor şi apariţia reacţiilor adverse, cronofarmacologia poate fi o metodă pentru a îmbunătăţi tratamentul multor afecţiuni.

Studiile arată că numeroase boli precum astmul, artrita reumatoidă, rinitele alergice, bolile cardio-vasculare, cancerul prezintă variaţii circadiene în apariţia şi intensitatea simptomelor. În cazul ulcerului peptic s-a observat o simptomatologie mai evidentă pe parcursul nopţii. Variaţii au fost constatate şi în episoadele de dispnee din astmul nocturn, în nivelurile hormonale, în organizarea sistemului imunitar, dar şi în procesul proliferării celulare. „Ceasul intern” al organismului responsabil de controlul ritmului circadian este nucleul suprachiasmatic din hipotalamus, care este implicat în programarea funcţionării organismului (1,3).

Şi în cazul medicamentelor au fost observate variaţii ale biodisponibilităţii pe parcursul a 24 de ore. De exemplu, teofilina a fost unul din primele medicamente pentru care s-a demonstrat că există variaţii ale parametrilor farmacocinetici pe parcursul unei zile. În acest context, a apărut termenul de cronoterapie, considerată ca o aplicaţie terapeutică a cronofarmacologiei. Cronoterapia reprezintă o strategie de administrare a medicamentelor într-un interval optim care ţine cont de ritmul circadian, contribuind astfel la o eficienţă maximă şi reacţii adverse minime (4). Deşi această strategie nu poate fi aplicată pentru toate substanţele active şi pentru toate afecţiunile, dovezile ştiinţifice arată că pentru unele medicamente timpul de administrare poate să crească eficienţa tratamentului. În acest sens, în ultimii ani s-au făcut mai multe studii ale căror rezultate sunt foarte utile în optimizarea tratamentului pacienţilor.

Aplicarea cronoterapiei poate fi uneori îngreunată pentru că nu toate studiile efectuate până în prezent au condus la aceleaşi concluzii. În plus, există un număr mare de boli şi numeroase medicamente care nu au fost supuse momentan studiilor cronofarmacologice.

S-a demonstrat ca fiind eficientă administrarea seara la culcare pentru: aspirină (ca antiagregant plachetar), levotiroxină, ramipril, olmesartan, telmisartan, combinaţii ale amlodipinei cu olmesartan, fosinopril şi hidroclorotiazidă (5).

Se recomandă administrarea seara pentru: simvastatin, latanoprost/timolol, prednison MR, antiulceroase antihistaminice H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina) (5).

Calcitriolul, recomandat pentru a creşte absorbţia intestinală a calciului şi fosforului poate da ca reacţii adverse hipercalcemie şi hiperpotasemie. S-a observat că frecvenţa hipercalcemiei a fost mai scăzută atunci când calcitriolul a fost administrat seara (8:00 p.m., 10:00 p.m.). Aceste rezultate sunt confirmate şi de un alt studiu care a arătat o scădere a episoadelor de hipercalcemiei de la 80% la 50% atunci când administrarea calcitriolului a avut loc la ora 10:00 p.m. (6).

S-a remarcat inclusiv faptul că eficacitatea unor chimioterapice este influenţată de timpul administrării. Rata de supravieţuire a copiilor cu leucemie limfoblastică acută a fost mai mare (80%) în cazul celor care au primit tratamentul cu 6-mercaptopurină şi metotrexat seara, unii vindecându-se complet în cinci ani de la debutul bolii, comparativ cu doar 40% din copiii care au primit acelaşi tratament dimineaţa (7). Se cunoaşte faptul că pentru cortizol (cea mai puternică substanţă endogenă antiinflamatoare) există variaţii mari pe parcursul unei zile (cu o valoare maximă dimineaţa şi scăzută seara) (8). S-a observat că administrarea a 50 mg prednisolon (corticosteroid sintetic) la ora 3:00 p.m. este mai eficientă la pacienţii cu astm bronşic (9).

Pentru triamcinolon acetat s-a constatat că administrarea în doză unică la ora 5:30 p.m. sau în patru doze (800 µg/zi) a îmbunătăţit valoarea PEF la pacienţii astmatici (valoarea maximă a fluxului de aer care poate fi generat în cursul unui expir) atât dimineaţa, cât şi seara, lucru care nu a fost evidenţiat la administrarea în doză unică la ora 8:00 a.m. În schimb, ciclesonida creşte valoarea PEF dacă este luată seara. Şi alte medicamente folosite în afecţiunile respiratorii au o eficienţă maximă atunci când sunt administrate seara (montelukast, bambuterol - prodrug al terbutalinei, teofilina) (9).

Bolile cardio-vasculare reprezintă şi ele un interes crescut pentru cronofarmacologie, iar industria medicamentului a formulat medicamente cu eliberare prelungită şi un timp de înjumătăţire mai mare care să poată fi administrate o dată pe zi. Unii autori consideră că această medicaţie nu este întotdeauna cea mai eficientă şi nu asigură în toate cazurile un control optim al tensiunii arteriale, a cărei valori variază pe parcursul a 24 ore. Conform cronoterapiei, medicamentele atent formulate ar trebui să asigure eliberarea unei cantităţi diferite de medicament în perioade de timp diferite pe parcursul celor 24 ore, crescând astfel efectul terapeutic. O astfel de formulare recomandată a fi administrată seara a fost realizată folosind verapamilul într-un sistem farmaceutic cu eliberare controlată, în care învelişul extern de polimeri întârzie eliberarea substanţei active timp de 4-5 ore.

Ulterior, celălalt înveliş semipermeabil va permite eliberarea verapamilului cu o rată constantă de eliberare (aproximativ între ora 2:00 a.m. şi 3:00 a.m.), cu instalarea efectului două ore mai târziu şi cu o concentraţie maximă între ora 8:00 a.m. şi 9:00 a.m., cu menţinerea efectului pe parcursul după amiezii până seara. Acest tip de formulare mimează ritmul circadian al presiunii sangvine şi asigură un control optim al tensiunii arteriale dimineaţa (10).

Bineînţeles că şi medicaţia deja consacrată în tratamentul hipertensiunii arteriale şi anginei pectorale a fost supusă observaţiilor şi studiilor cronoterapice. S-a remarcat că antagoniştii de calciu scad progresiv tensiunea arterială indiferent de momentul administrării. În schimb, inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei au o eficienţă mai mare administraţi seara (10).

Pacienţii cu o schemă de tratament mai complexă pentru tratamentul hipertensiunii arteriale care necesită asocierea a două – trei medicamente ar trebui să primească unul dintre ele seara pentru a evita creşterea tensiunii arteriale dimineaţa la trezire. Însă, medicaţia antihipertensivă ar trebui individualizată şi în funcţie de fiecare pacient, iar variaţia circadiană a presiunii sangvine să fie ajustată cu medicamente atent selecţionate şi administrate corespunzător. Desigur că de multe ori intervine şi lipsa complianţei pacientului la schimbarea unei scheme de tratament, mai ales dacă era familiarizat cu administrarea medicaţiei dimineaţa (10).

Farmacistul, în calitate de specialist în domeniul medicamentului, are o responsabilitate foarte mare în a îndruma şi consilia pacienţii cu privire la administrarea corectă a medicamentelor în doza potrivită, dar şi la momentul optim. Nu de puţine ori farmacistul este întrebat de pacient cum se ia medicamentul, înainte sau după masă, dimineaţa sau seara. Astfel că farmacistul este cel care are un rol de necontestat în aplicarea cronoterapiei, deşi se confruntă de multe ori cu diferite obstacole care fac dificilă punerea în practică a acesteia.

Un studiu efectuat cu ajutorul unor farmacişti din Australia care au răspuns la o serie de chestionare a arătat ca principalele obstacole cu care se confruntă aceştia în aplicarea cronoterapiei sunt: lipsa timpului (în farmaciile aglomerate de multe ori pacienţii nu doresc să mai primească informaţii suplimentare cu privire la medicaţie), lipsa de complianţă a pacienţilor când sunt sfătuiţi să schimbe ora de administrare a unui medicament, lipsa de colaborare a medicului prescriptor care iniţiază schema de tratament şi care nu informează pacientul cu privire la momentul optim de administrare, dar nu în ultimul rând faptul că pacienţii uneori nu înţeleg informaţiile primite şi nu mai cer lămuriri suplimentare (11).

Cu toate acestea, reuşita cronoterapiei este strâns legată de profesia de farmacist. Farmacistul joacă un rol cheie în implementarea principiilor cronoterapiei, reuşind astfel să ofere pacienţilor nu doar medicaţia de care au nevoie, ci şi sfaturi utile cu privire la momentul optim de administrare, contribuind prin aceasta la îmbunătăţirea eficienţei tratamentului.

Bibliografie:

1. Dallmann R, Browm S, Gachon F. Chronopharmacology: new insights and therapeutic implications. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2014; 6 (54): 1-25.
2. Kaur G, Phillips C, Wong K, Saini B. Timing is important in medication administration: a timely review of chronotherapy research. Int J Clin Pharm 2013; 35:344–358.
3. Gillette MU, Tischkau SA. Suprachiasmatic nucleus: the brain's circadian clock. Recent Prog Horm Res. 1999; 54:33-59.
4. Ortiz-Tudela, Innominato P, Rol MA et al. Relevance of internal time and circadian robustness for cancer patients. BMC Cancer 2016; 16:285.
5. Bowles NP, Thosar SS, Herzig MX, Shea SA. Chronotherapy for hypertension. Current Hypertension Reports 2018; 20: 97.
6. Sanchez C. Chronotherapy of high-dose active vitamin D3: is evening dosing preferable? Pediatr Nephrol 2004; 19:722–723.
7. Lévi F. Chronotherapeutics: the relevance of timing in cancer therapy. Cancer Causes Control 2006; 17:611-621.
8. Spies C, Straub R, Cutolo M, Buttgereit F. Circadian rhythms in rheumatology – a glucocorticoid perspective. Arthritis Research & Therapy 2014, 16 (Suppl 2); S3: 1-8.
9. Krakowiak K, Durrington H. The role of the body clock in asthma and COPD: implication for treatment. Pulm Ther 2018; 4:29–43.
10. Poirier L, Lefebvre J, Lacourciere Y. Chronotherapeutics: are there meaningful differences among antihypertensive drugs? Current Hypertension Reports 1999, 1:320–327.
11. Kauri G, Gan YL, Philips C et al. Chronotherapy in practice: the perspective of the community pharmacist. Int J Clin Pharm 2016; 38:171–182.