Asist. Univ. Dr. Luminiţa Confederat
Disciplina de Microbiologie Farmaceutică

Diabetul zaharat constituie o patologie complexă, diagnosticată în general tardiv și cu evoluție spre complicații grave, toate aceste aspecte având un impact considerabil la nivel individual, familial, social și, nu în ultimul rând, economic.
Pacientul diabetic reprezintă o preocupare din perspectiva medicului, cu privire la necesitatea adoptării unei scheme terapeutice optime și individualizate, în vederea controlului bolii pe termen lung. De asemenea, preocupările asupra pacientului diabetic vin și din perspectiva farmacistului, luând în considerare disponibilitatea medicației antidiabetice, alte patologii asociate și, implicit, alte medicamente administrate, inclusiv cele eliberate fără prescripție medicală care pot avea efecte nefavorabile asupra controlului diabetului.
Povara economică asociată diabetului zaharat diagnosticat și nediagnosticat, precum și complicațiilor vasculare, diabetului gestațional și prediabetului a crescut cu 48% în ultimii zece ani. Aceste statistici economice au constituit fundamentul adoptării de noi strategii terapeutice pentru managementul acestei afecțiuni.
Conceptul terapiei orale combinate a fost susținut de natura progresivă a diabetului zaharat de tip 2 și prezent în noile ghiduri ale ADA (American Diabetes Association) și EASD (European Association for the Study of Diabetes). Metforminul rămâne principalul medicament preferat pentru monoterapie, însă, având în vedere dificultatea sau chiar imposibilitatea menținerii controlului glicemic cu un singur medicament, ghidurile terapeutice prevăd asocierea altor clase de medicamente, formulând scheme de dublă sau triplă terapie.
Inhibitorii co-transportorului de tip 2 pentru sodiu și glucoză (SGLT-2) sunt medicamente noi, cu un mecanism de acțiune unic, independent de insulină și cu un profil de siguranță încurajator, conform studiilor disponibile. Luând în considerare acumularea rapidă de noi informații asupra medicamentelor din această clasă, acestea sunt considerate o opțiune rezonabilă pentru terapia de linia a doua sau a treia, noile recomandări ADA/EASD sugerând adăugarea SGLT-2 sau a unui derivat de sulfonil-uree la Metformin, în cazul în care obiectivele controlului glicemic nu au fost atinse sau menținute.
Transportorul SGLT-2 este localizat la nivelul primului segment al tubului contort proximal renal, fiind responsabil pentru aproximativ 90% din glucoza reabsorbită la acest nivel. Mecanismul de acțiune al medicamentelor din această clasă constă în blocarea reabsorbției sodiului și a glucozei filtrate, determinând creșterea eliminării glucozei pe cale urinară, urmată de reducerea valorilor glicemiei bazale și a hemoglobinei glicozilate, precum și excreția crescută de sodiu cu efect favorabil asupra controlului edemelor și a presiunii arteriale.
Studiile realizate pe modele experimentale au pus în evidență faptul că, blocarea activității trasportorului SGLT-2 a fost asociată cu ameliorarea inflamației renale și a activării componentelor sistemului renină-angiotensină. De asemenea, studiile au demonstrat efectele favorabile ale acestor substanțe în ameliorarea hipertrofiei renale, a transformărilor fibrotice ale tubului proximal, precum și în diminuarea gluconeogenezei la șobolanii diabetici.
La momentul actual au fost aprobate pentru utilizarea în terapeutică trei substanțe din această clasă: CANAGLIFLOZIN, DAPAGLIFLOZIN, EMPAGLIFLOZIN. Pentru acești compuși studiile clinice au demonstrat și un efect protector la nivel renal, deosebit de important ținând cont de frecvența complicațiilor renale în rândul pacienților diabetici. Efectele protectoare la nivel renal pot fi explicate prin unul sau mai multe din următoarele mecanisme:

• diminuarea reabsorbției renale a glucozei;
• reducerea presiunii intraglomerulare;
• diminuarea hiperfiltrării și hipertrofiei tubulare asociate diabetului zaharat;
• reducerea albuminuriei și a nivelului seric de acid uric, fără perturbarea echilibrului ionului de potasiu;
• controlul presiunii arteriale sistolice, vasoconstricția arteriolei aferente și diureză osmotică.

De asemenea, această opțiune terapeutică prezintă beneficii precum scăderea în greutate, ameliorarea profilului lipidic și scăderea presiunii arteriale, efecte deosebit de importate în cazul pacientului diabetic, având în vedere faptul că majoritatea pacienților diabetici prezintă dislipidemii și hipertensiune arterială.
Într-un studiu clinic care a inclus pacienți cu diabet zaharat de tip 2, desfășurat pe durata a 104 săptămâni, s-a analizat profilul de siguranță pentru CANAGLIFLOZIN (300 mg/zi sau 400 mg/zi) comparativ cu Glimepirid, în cazul pacienților cu diabet necontrolat prin monoterapia cu Metformin. Rezultatele studiului au evidențiat faptul că, atât asocierea Canagliflozinului cât și a Glimepiridului la tratamentul cu Metformin, a fost însoțită de o scădere semnificativă a valorilor hemoglobinei glicozilate. Însă, studiile de durabilitate au demonstrat o scădere mai susținută a acestui parametru, precum și scăderea greutății corporale și a presiunii arteriale în cazul asocierii Metformin + Canagliflozin comparativ cu asocierea Glimepirid + Metformin.
Într-un alt studiu clinic, a fost evaluat efectul asocierii unui inhibitor SGLT-2 cu un inhibitor al dipeptidil-peptidazei IV, respectiv Dapaglifloxin + Saxagliptin și Empagliflozin + Linagliptin. Rezultatele au evidențiat o reducere semnificativă și pe termen lung a valorilor hemoglobiei glicozilate.
Un alt aspect interesant al inhibitorilor SGLT-2 este acela că efectele metabolice nu sunt dependente de insulină, ceea ce sugerează potențiala utilizare în asociere cu insulina, în cazul pacienților cu diabet zaharat de tip 1. In acest sens, în cadrul unui studiu clinic, a fost evaluat efectul asocierii Dapagliflozin + insulină în termen de eficacitate, siguranță, tolerabilitate; rezultatele studiului au evidențiat o scădere semnificativă a glicemiei à jeun, a greutății corporale și a presiunii arteriale, asociată cu o incidență crescută a hipoglicemiei și a hipovolemiei.
Un alt aspect legat de această clasă farmacologică vizează posibilitatea blocării atât a trasportorului SGLT-2 cât și a transportorului SGLT-1, transportor primar implicat captarea glucozei la nivelul lumenului intestinal. La momentul actual există un inhibitor dual al ambelor sisteme transportoare, LX4211, care a fost evaluat în cazul pacienților cu diabet zaharat de tip 2 controlat inadecvat cu Metformin. Rezultatele au evidențiat reducerea hemoglobinei glicozilate fără prezența glicozuriei, acest aspect sugerând contribuția inhibării SGLT-1.
Referitor la profilul de siguranță, cele mai semnificative efecte adverse sunt cele genito-urinare, incluzând urinări frecvente cu disconfort în timpul micțiunii și infecții micotice genitale. Mai puțin comun dar totuși important, este riscul hipotensiunii ortostatice datorat depleției de sodiu, în special în contextul tratamentului asociat cu diuretice.

Bibliografie:

1. Zou H, Zhou B, Xu G. SGLT2 inhibitors: a novel choice for the combination therapy in diabetic kidney disease. Cardiovasc Diabetol 2017; 16(65): 1-11.
2. Cefalu WT, Riddle MC. SGLT2 Inhibitors: The latest „New Kids on the Block”! Diabetes Care 2015; 38: 352-354.
3. Leiter LA, Yoon K-H, Arias P, et al. Canagliflozin provides durable glycemic improvements and body weight reductionover 104 weeks versus glimepiride in patients with type 2 diabetes on metformin: a randomized, diuble-bind, phase 3 study. Diabetes Care 2015; 38: 355-364.
4. Matthaei S, Bowering K, Rohwedder K, Grohl A, Parikh S. Dapagliflozin improves glycemic control and reduces body weight as add-on therapy to metformin plus sulfonylureas: a 24-week randomized, dluble-blind clinical trial. Diabetes Care 2015; 38:365-372.
5. Riser TS, Harris KB. The clinical efficacy and safety of sodium/glucose co-transporter -2 inhibitors in adults with type 2 diabetes mellitus. Pharmacotherapy 2013; 33: 984-999.