Cristina Daniela Marineci, Cristina Elena Zbârcea, Oana Cristina Șeremet, Emil Ștefănescu, Cornel Chiriță, Simona Negreș
Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică, Facultatea de Farmacie, UMF Carol Davila, București

Pentru a ne pregăti corespunzător ca farmaciști pentru sezonul gripal 2018-2019, ne propunem o discuție despre gripă și prevenția ei.

Cât de grav a fost sezonul gripal 2017-2018 în România?
Centru Național de Supraveghere și Control al Bolilor Transmisibile raportează pentru sezonul 2017-2018 confirmarea a 1750 cazuri de gripă, care au produs 129 de decese, mult mai multe decât cele 27 de decese produse prin gripă cu un an înainte ¹.

Gripa
Gripa este o boală infecțioasă foarte contagioasă, cu morbiditate și mortalitate semnificative. Copiii mici, persoanele peste 65 de ani și persoanele suferind de boli cronice fac formele cele mai severe de gripă, cu risc mare de spitalizare și de deces.
Frecvent, gripa ia manifestare epidemică, afectând procente importante din populația unei anumite zone, dar extinderea poate deveni globală, cu apariția pandemiilor. De exemplu, gripa spaniolă a fost una dintre cele mai grave pandemii documentate în istoria omenirii; a circulat între 1918 și 1920, estimându-se că a provocat cel puțin 21 milioane de decese la nivel global².
Virusul gripal se trasmite pe calea aerului, prin particulele de secreții eliminate prin tuse sau strănut. Se atașează de celulele epiteliale ale traheei și bronhiilor și pătrunde în acestea, unde se replică, cu distrugerea celulei gazdă.
Majoritatea semnelor și simptomelor gripei sunt nespecifice, de aceea pentru diagnostic precis este necesar examenul de laborator.
După o incubație care durează în jur de 2 zile, gripa debutează brusc, cu creșterea temperaturii corporale, mialgie, dureri de cap, stare generală de rău, tuse neproductivă, dureri în gât și rinită. Frecvent, la copii apar greață, vărsături și otită medie³.
În funcție de imunitate, vârstă, statutul de fumător sau nefumător, comorbidități, sarcină și de caracteristicile virale, evoluția bolii poate lua diferite forme. În cazurile care evoluează spre vindecare, rezoluția simptomelor se produce de regulă în aproximativ o săptămână, tusea și starea generală de rău putând dura mai mult. Pot apărea însă complicații; agravarea comorbidităților, pneumonie sau alte boli respiratorii (sinuzită, bronșită), encefalopatie, mielită tranversală, miozită, miocardită, pericardită sau sindrom Reye. Pneumonia poate fi virală, mai ales la gravide și la bolnavii cardiovasculari, sau poate fi secundară, datorită unei suprainfectări bacteriene, mai ales la cei cu comorbidități pulmonare³.

Virusul gripal
Virusul gripal este un virus ARN, monocatenar, din familia ortomyxovirusuri. Există trei tipuri de virus gripal, A, B și C, care pot produce gripă la om, porc, cal și păsări.
Tipul A este responsabil de epidemiile sezoniere de gripă, producând forme moderat-severe de boală. Subtipurile A sunt determinate de antigenele de suprafață hemaglutinină și neuraminidază. Hemaglutininele facilitează atașarea virusului de celula pe care o va infecta; virusul care infectează omul poate prezenta trei hemaglutinine (H1, H2 și H3). Neuraminidazele au rol în eliberarea din celulă a particulelor virale nou formate; virusul gripal care atacă omul poate avea 2 tipuri de neuraminidază (N1 și N2)³.
Tipul B generează de regulă focare sporadice, mai ales în rândul vârstnicilor instituționalizați sau copiilor³.
Citirea nomenclaturii virale se face astfel: în exemplul tulpinii A/Michigan/45/2015 (H1N1) avem de-a face cu un virus gripal de tip A, izolat prima dată la Michigan în 2015, care are exprimate la suprafață hemaglutinina H1 și neuraminidaza N1, și al cărui număr de indentificare este 45².

De ce trebuie să ne vaccinăm antigripal anual? De ce e nevoie de vaccinuri antigripale pandemice?
Virusul gripal este extrem de instabil și suferă frecvent mutații antigenice la nivelul hemaglutininei și neuraminidazei. Mutațiile genetice pe care le suferă virusul pot fi minore (antigenic drift) sau majore (antigenic shift)³.
Mutațiile minore apar ca urmare a selecției naturale: virusurile mutante au un avantaj pentru supraviețuire asupra virusurilor pentru care gazdele au deja anticorpi și le iau acestora locul. Subtipurile de virusuri care circulă sunt astfel
mai mult sau mai puțin diferite de la an la an³.
La intervale de câteva zeci de ani, probabil ca urmare a recombinărilor genetice între virusuri gripale A care afectează specii diferite (om și porc, om și pasăre), pot apărea mutații majore, ce produc schimbări semnificative la nivelul uneia sau ambelor antigene de suprafață. Dacă noul virus se transmite cu ușurință de la om la om, se pot declanșa pandemiile, pentru că imunitatea pentru acest nou virus este inexistentă^2,3.

Cum acționează vaccinurile antigripale?
Imunizarea antigripală presupune introducerea în organism a unui antigen provenit din virusuri gripale pentru a produce apărare imună împotriva gripei, dar fără a produce gripă. (1)
Vaccinurile antigripale furnizează imunitate mediată umoral, prin formarea anticorpilor împotriva hemaglutininelor. Acești anticorpi apar în 2-3 săptămâni după vaccinare și neutralizează virusurile care exprimă hemaglutininele respective. Postvaccinare, imunitatea durează între 6 și 12 luni, titrul de anticorpi scăzând în timp. Acesta este un alt motiv pentru care imunizarea antigripală trebuie făcută anual⁵.
Persoanele cu imunosupresie endogenă sau consecutivă administrării unor medicamente pot să nu dezvolte răspuns imun satisfăcător; ca urmare, acestea pot să nu fie suficient protejate de vaccin⁶.

Vaccinurile antigripale sezoniere
Vaccinurile antigripale sezoniere folosite în prezent în țara noastră sunt vaccinuri inactivate care conțin fragmente de patogeni din 3 sau 4 tulpini de virusuri gripale. Vaccinurile trivalente conțin fragmente antigenice din 2 tulpini A (subtipurile H1N1 și H3N2) și o tulpină B de virus gripal. Vaccinurile tetravalente conțin fragmente din 2 tulpini A (aceleași subtipurile H1N1 și H3N2) și 2 tulpini B de virus gripal (subtipurile Victoria și Yamagata în Influvac Tetra și subtipurile Brisbane și Phuket în Vaxigrip Tetra).
În România, în septembrie 2018, sunt înregistrate pentru a fi puse pe piață următoarele vaccinuri gripale sezoniere:
- vaccinuri trivalente:

• Alfuria (Seqirus) - necomercializat
• Fluarix (GlaxoSmithKline Biologicals) - necomercializat
• Influvac (BGP Products)
• Vaxigrip (Sanofi Pasteur)

- vaccinuri tetravalente:

• Influvac Tetra (BGP Products)
• Vaxigrip Tetra (Sanofi Pasteur)

Vaccinurile pandemice
Vaccinurile pandemice sunt vaccinuri monovalente care conțin acea tulpină de virus care generează pandemia.
Acestea se folosesc conform recomandărilor oficiale, în situația declanșării pandemiilor. Deoarece tulpina de virus gripal implicată într-o pandemie nu este cunoscută înainte ca pandemia să devină iminentă, vaccinurile împotriva gripei pandemice pot fi fabricate numai după ce este identificată tulpina responsabilă. Pentru ca astfel de vaccinuri să fie prompt disponibile pe piață, Uniunea Europeană dispunde de proceduri de urgență pentru autorizarea vaccinurilor pandemice⁷.

Cum se produc vaccinurile antigripale?
Majoritatea vaccinurilor antigripale sunt obținute din virus gripal crescut pe ouă de găină(propagarea pe ouă embrionate e o metodă eficientă, deoarece virusul gripal este unul care are și păsările drept gazdă). Este apoi inactivat cu formaldehidă sau prin mijloace fizice și este fragmentat. Pentru păstrarea sterilității mediului se folosesc antibiotice. Aceste substanțe, precum și altele folosite la fabricarea vaccinurilor, sunt eliminate în cursul procesului de purificare, dar vaccinurile finale le conțin în urme, care la alergici pot produce reacții de hipersensibilitate².
Recent, au apărut vaccinuri antigripale recombinante, dar deocamdată acestea nu sunt disponibile în România.

Pentru cine e recomandatăvaccinarea antigripală sezonieră?
Toate persoanele peste 6 luni ar trebui să se vaccineze antigripal, în lipsa contraindicațiilor. Vaccinare se face la începutul sezonului rece, în care circulă virusurile gripale și incidența gripei e mare. Deorece virusul gripal suferă frecvent mutații, vaccinarea antigripală este recomandat a se face în fiecare an cu vaccinul destinat acelui sezon. În fiecare an, și pentru fiecare emisferă geografică a Pământului, experții Organizației Mondiale a Sănătății stabilesc cele mai probabile tulpini virale gripale care vor circula în sezonul respectiv, care sunt incluse apoi de producători în vaccinurile antigripale sezoniere⁸.
În situațiile în care vaccinul antigripal nu este disponibil în cantitate suficientă, există anumite categorii de pacienți care au prioritate la vaccinare. Aceste categorii sunt de regulă și cele incluse în programele de imunizare antigripală gratuită susținute de Ministerul Sănătății în țara noastră (reglementările pot diferi de la an la an):

• copii:
• vârstnici;
• persoanele cu boli cronice pulmonare (incluzând astm), cardiovasculare (cu excepția hipertensiunii arteriale ușoare), renale, hepatice, hematologice, neurologice sau metabolice (incluzând diabet zaharat);
• persoanele imunocompromise fie datorită unei imunodeficiențe patologice (infecții HIV, SIDA), fie datorită administrării de medicamente (corticosteroizi sistemici în doze mari sau administrate îndelungat, antineoplazice, imunosupresoare biologice etc.);
• gravide sau femei care intenționează să rămână însărcinate pe parcursul sezonului gripal;
• persoanele instituționalizate în aziluri, case de bătrâni etc.;
• persoanele cu obezitate morbidă;
• personalul medical;
• persoanele care îngrijesc copii sub 5 ani, vârstnici sau alți pacienți cu risc mare de a dezvolta complicații ale gripei².

Se pot vaccina antigripal gravidele? Dar mamele care alăptează?
Vaccinarea antigripală se poate face în orice moment al sarcinii. Deoarece riscul de spitalizare al gravidelor ca urmare a complicațiilor gripei este de 4 ori mai mare decât al femeilor care nu sunt însărcinate, sarcina este considerată factor major de risc în cazul gripei. Vaccinarea gravidelor se poate face oricând în sezonul gripal². Mai mult, datorită transferului pasiv al anticorpilor antigripali la făt, nou-născutul poate fi protejat împotriva gripei, ca urmare a imunizării gravidei⁹.
Vaccinurile antigripale pot fi utilizate pe perioada alăptării.

Cum se păstrează vaccinurile antigripale?
Vaccinurile antigripale se păstrează la frigider, între 2 și 8°C, în ambalajul original pentru a feri produsul de lumină. Respectarea lanțului de frig este importantă pentru păstrarea eficacității vaccinului.

Cum se face vaccinarea antigripală?
Înainte de admnistrare, vaccinul se aduce la temperatura camerei.
Vaccinurile antigripale se administrează intramuscular sau subcutanat profund (mai ales în cazul pacienților care prezintă tulburări de coagulare precum hemofilie sau trombocitopenie).
La adulți, se administrează o doză unică (0,5 ml, condiționați în seringă preumplută) în mușchiul deltoid.
La copii sub 3 ani, administrarea se face în partea antero-laterală a coapsei. Dacă masa musculară este bine dezvoltată, la copii între 1 și 3 ani administrarea se poate face în mușchiul deltoid. În cazul vaccinurilor trivalente, copiilor sub 3 ani li se adminsitrează jumătate din doza adulților (adică 0,25 ml), dar li se poate administra și întreaga doză.
Copiii sub 9 ani care sunt vaccinați antigripal pentru prima dată în viață au nevoie, pentru un răspuns imun optim, de 2 doze de vaccin în același sezon gripal, administrate la interval de minim 4 săptămâni³.

Care sunt reacțiile adverse ale vaccinurilor antigripale sezoniere?
Ca orice medicament, vaccinurile antigripale pot avea reacții adverse. Majoritatea evenimentelor adverse apărute după imunizarea antigripală s-au produs în primele 3 zile după administrarea vaccinului, au fost de intensitate ușoară sau moderată și au dispărut spontan în 1-3 zile¹⁰.
În ordinea descrescătoare a frecvenței de apariție în rândul celor vaccinați, au fost întregistrate post-vaccinare următoarele reacții nedorite^5,11:

• foarte frecvent (peste 10%): cefalee; mialgie; stare generală de rău, durere la nivelul locului de injectare. La copii, tot foarte frecvent apar durere, eritem, edem sau indurație la locul injectării;
• frecvent (1-10%): tremor, febră; eritem, edem sau indurație la locul administrării (la adulți);
• mai puțin frecvent (0,1-1%): amețeală, diaree, greață, fatigabilitate; la copii: agitație; trombocitopenie; artralgie (copii);
• rar (sub 0,1%): hipersensibilitate, reacții alergice (eritem, urticarie, prurit, dermatită alergică, angioedema); somnolență, perestezii; dispnee; artralgie (adulți);
• cu frecvență necunoscută: sindrom Guillain-Barré (un tip de polineuropatie inflamatorie autoimună demielinizantă), nevrită, nevralgie, convulsii, encefalomielită; vasculită. Unii autori consideră că antecedentele de sidrom Guillan-Barré apărute cu mai puțin de 6 săptămâni înaintea vaccinării antigripale contraindică imunizarea la persoanele care nu sunt la mare risc³.

Pot produce vaccinurile antigripale sezoniere gripă?
Vaccinurile antigripale folosite în România nu conțin patogeni vii atenuați și nu își pot recăpăta virulența. Aceste vaccinuri nu pot produce boala.

Care sunt contraindicațiile vaccinurilor antigripale sezoniere?
Vaccinarea antigripală este contraindicată persoanelor care prezintă hipersensibilitate la³:

• substanțele active (fragmentele antigenice);
• excipienți (clorură de sodiu, clorură de potasiu, fosfat disodic dihidrat, dihidrogenofosfat de potasiu; suplimentar, în cazul Influvac, clorură de calciu dihidrat și clorură de magneziu hexahidrat)^5,6,10;
• alte substanțe folosite în procesul de fabricație și care pot fi prezente în urme (ovalbumina, proteine de pui de găină, neomicină/gentamicină, formaldehidă, 9-octoxinol, bromură de cetiltrimetilamoniu, polisorbat 80)^5,6,10.

În cazul persoanelor care prezintă afecțiuni febrile moderate sau severe sau alte afecțiuni acute, este recomandat ca vaccinarea să se amâne până la remedierea problemei.

Se pot vaccina antigripal persoanele care au alergie la ouă de găină?
În mod tradițional, vaccinarea antigripală a alergicilor la ouă de găină nu era recomandată, deoarece vaccinurile antigripale inactivate se obțin din virusuri gripale crescute pe ouă de găină și conțin reziduuri de proteine din ou. Însă multe studii recente au arătat anafilaxia este extrem de rară după vaccinare și că alergicii la ouă de găină dezvoltă post-vaccinare reacții de hipersensibilitate periclitatoare de viață cu o frecvență comparabilă persoanelor care nu au astfel de alergii. De aceea, ghiduri recente de imunizare recomandă ca și persoanele cu alergie la ouă de găină să se imunizeze anual antigripal, cu respectarea anumitor condiții^12,13.
De exemplu, Societatea Canadiană de Pediatrie face următoarele recomandări¹⁴

• diagnosticul de alergie la ouă se pune de către un clinician cu experiență în alergii;
• vaccinarea antigripală a pacienților cu risc mare de alergie la ouă se face în având la îndemână medicamente și echipament pentru intervenție în caz de declanșare a șocului anafilactic;
• vaccinul se administrează în două etape: se administrează 10% din doză și se ține copilul sub observație 30 minute; dacă nu se observă evenimente adverse, se administrează restul de 90% din doză, urmat de ținerea sub observație a copilului 60 de minute;
• dacă e nevoie de repetarea dozei de vaccin în același sezon (copilul nu a mai fost vaccinat antigripal), a doua doză se poate administra nefracționat;
• deoarece conținutul în ovalbumină poate varia de la an la an, vaccinarea antigripală în următorul sezon trebuie să se facă tot fracționat.

Conțin vaccinurile antigripale compuși toxic cu mercur?
Unul din motivele frecvente care conduce la refuzul vaccinării antigripale este teama de tiomersal, un compus organic cu mercur folosit în trecut drept conservant în vaccinuri, mai ales în flacoanele multidoză.
Vaccinurile antigripale monodoză conținând fragmente inactivate de patogen care se folosesc în prezent în România nu conțin tiomersal.

Care sunt măsuri nefarmacologice pentru prevenirea transmiterii virusului gripal și pentru limitarea consecințelor gripei?
Igiena personală limitează transmiterea virusului gripal și scade riscul îmbolnăvirii. Se recomandă:

• spălarea frecventăcu apă şi săpun a mâinilor;
• evitarea atingerii mucoaselor (nas, ochi, gură) cu mâinile murdare
• folosirea batistelor de unică folosință pentru strănut sau tuse, care se aruncă după folosire;
• dacă se folosesc batiste textile, acestea se spală și se calcă des;
• dacă batista e indisponibilă, pentru limitarea trasmiterii virusului, se recomandă strănutul și tușitul în cotul hainei.

Respectarea unui regim de viaţă sănătos este și el important, mai ales pentru evoluția gripei. Sunt benefice:

• alimentaţiabogată în legume şi fructe;
• odihna;
• activitatea fizică;
• purtarea de îmbrăcăminte adecvată condițiilor climatice.

Cu ce medicamente se poate trata gripa?
Odată instalată, gripa trebuie tratată.
Simptomele gripei se combat cu medicație simptomatic-patogenică: analgezice-antipiretice, antitusive sau expectorante, pastile emoliente care să combată durerea în gât etc.
Medicația etiotropă, care combate cauza, este reprezentată de:

• amantadina, care împiedică decapsidarea virală. Datorită apariției rezistenței, amantadina este puțin utilizată în prezent pentru tratamentul gripei³;
  • inhibitoare de neuraminidază (oseltamivir și zanamivir), care împiedică eliberarea particulelor virale nou formate din celulele infectate;
  • Oseltamivir (Tamiflu, caps. și susp. orală) se aministrează oral, la copii peste un an și adulți, ca tratament (cât mai precoce după debutul simptomelor) sau profilactic, la persoane care au intrat în contact cu pacienți cu gripă (2). Zanamivir (Relenza, pulbere), se administrează inhalator ca tratament¹⁵.

In afara medicamentelor, în gripă se recomandă hidratare corespunzătoare, somn și nivel minim de activitate. Pe lângă refacerea mai ușoară, izolarea de colectivitate împiedică și infectarea altor persoane cu virusul gripal.

Cum va fi gripa în iarna 2018-2019?
Organizația Mondială a Sănătății recomandă folosirea vaccinului antigripal sezonier tetravalent în emisfera nordică, în iarna 2018-2019⁸.
Acoperirea vaccinală antigripală depinde în România în mare măsură de Ministerul Sănătății, prin numărul dozelor de vaccin antigripal puse la dispoziție gratuit populației și de momentul în care acestea sunt disponibile.
Depinde apoi de câte alte persoane se vaccinează cu vaccinuri procurate din farmacii.
Farmaciștii, ca și ceilalți profesioniști în sănătate, trebuie să educe populația în privința folosirii vaccinurilor antigripale ca mijloc eficient de prevenire a gripei.

Pentru că, așa cum se spune, să previi e mai ușor decât să tratezi!

Bibliografie

1. Hayney, MS. Vaccines, Toxoids and Other Immunobiologics. [ed.] JT DiPiro, et al. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, Ninth Edition. s.l. : Mc Graw Hill, 2015.
2. ANMDM. Vaxigrip. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare octombrie 2017. 2017.
3. Centers for Disease Control and Prevention. General Best Practice Guidelines for Immunization: Best Practices Guidance of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/general-recs/index.html. Accesat 8 martie 2018.
4. Influenza immunization in pregnancy—antibody responses in mothers and infants. Steinhoff, MC, et al. 17, 2010, The New England Journal of Medicine, Vol. 362, pp. 1644-64.
5. Njoku, J. and Hermsen, E. Influenza. [ed.] JT DiPiro, et al. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, Ninth Edition. s.l. : Mc Graw Hill, 2015.
6. ANMDM. Vaxigrip Tetra. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare februarie 2018. 2018.
7. Administering influenza vaccine to egg-allergic persons. . Kelso, J.M. 8, 2014, Expert Rev Vaccines, Vol. 13, pp. 1049-1057.
8. Use of influenza vaccines in children with an egg allergy. Hui, C.P.S and MacDonald, N.E. 8, 2011, Paediatr Child Health, Vol. 16, p. 491.
9. Chiriță, C and Marineci, CD. Agenda Medicală 2018. Ediția de buzunar . s.l. : Editura Mericală, 2018.
10. Dobrescu, D. and Negreș, S. Memomed 2018. s.l. : Editura Universitară, 2018.
11. ANMDM. Influvac. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare august 2017. 2017.
12. EMA. Vaccines for pandemic influenza. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/special_topics/general/general_content_000462.jsp&mid=WC0b01ac058004b9ac. Accesat 7 septembrie 2018.
13. Centrul Național de Supraveghere și Control Al Bolilor Trasnmisibile. Evolutia infectiilor respiratorii acute, a gripei si a infectiilor respiratorii acute severe (SARI) in sezonul 2017-2018. [prod.] https://cnscbt.ro/index.php/informari-saptamanale/gripa/945-informare-infectii-respiratorii-14-05-2018-20-05-2018-s20/file. Accesat 7 septembrie 2018. 2018.
14. WHO. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2018-2019 northern hemisphere influenza season. http://www.who.int/influenza/vaccines/virus/recommendations/2018_19_north/en/. Accesat 7 septembrie 2018. 2018.
15. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)—United States, 2018-19. https://www.cdc.gov/flu/professionals/acip/2018-2019/2018-19summary.htm. Accesat 7 septembrie 2018. 2018.