Radu-Ioan Catană - student Facultatea de Farmacie Cluj-Napoca

Rezistența căpătată de bacterii la antibiotice este o realitate recunoscută aproape de la începutul erei antibioticelor, dar numai în ultimii douăzeci de ani au apărut tulpini rezistente periculoase, cu o regularitate tulburătoare. Mulți ani de stagnare și creșterea alarmantă a rezistenței bacteriene alimentate de politici și practici iresponsabile au creat o dilemă pentru domeniul cercetării antibiotice.

1846, Viena
Ignaz Semmelweis găsește piesa lipsă din puzzle-ul pe care încerca să-l rezolve. Fiind asistentul unui profesor la Spitalul General din Viena, a observat că după naștere, mamele mureau din cauza unei boli numită febra puerperală.

Semmelweis a analizat cele două secții din cadrul spitalului, observând că femeile decedau de febră puerperală doar în secția unde făceau practică studenți, iar în secția unde erau moașe nu s-au identificat cazuri de deces din cauza febrei.
Piesa lipsă din puzzle a identificat-o abia după ce un coleg a murit de septicemie, rezultatul autopsiei fiind identic în unele privințe cu cel al mamelor decedate. Astfel, acesta a luat în calcul posibilitatea ca studenții care veneau să facă practică la maternitate să fie infectați cu “particule otrăvitoare”.

Așadar, s-a putut asocia mortalitatea cauzată de febră puerperală cu gradul de curățenie al cadrelor medicale cu care mamele intrau în contact. Incidența mai crescută a infecțiilor post partum a fost observată în situațiile în care la naștere asistau studenți care veneau la maternitate după ce disecau cadavre în cadrul universității sau la morgă, spre deosebire de moașe.
Ignaz Semmelweis a introdus spălatul pe mâini cu soluții dezinfectante, la vremea aceea fiind cunoscute doar cele cu clorhidrați (pe bază de clor, clorhidrați sunt săruri), ca fiind obligatoriu în cazul personalului medical. Procentul mamelor care decedau după naștere a scăzut, însă ideile sale legate de “particulele otrăvitoare” erau privite cu suspiciune de către medici, fiind exclus din spital și trimis în exil.

Cu toate că a identificat “particule otrăvitoare” care se transmiteau de la studenți la mame și a demonstrat eficiența spălării pe mâini, teoriile lui Ignaz! au rămas multă vreme necercetate și privite cu suspiciune.

“Salvatorul de mame”, fără să-și fi dat seama, a fost primul care a identificat prezența bacteriilor.

1910
A fost sintetizat primul antibiotic, Salvarsan, arsfenamină, ca remediu pentru sifilis și tripanosomiază africană (boala somnului). Totuși, compusul este toxic, fiind un derivat aminic care conține și arsen.

1935
Au fost sintetizate primele sulfonamide printre care Prontosilul, compusul declanșând apariția unei întregi clase antimicrobiene. Compușii sulfanilamidici nu erau patentați, fiind folosiți în industria coloranților. Având o structură ușor de modificat, au ajuns să fie precursori ai derivaților pentru industria antibioticelor.

Moștenirea acestor antibiotice, cele mai vechi de pe piață, este posibil să se reflecte în unul dintre cele mai răspândite cazuri de rezistență la medicamente: rezistența la antibiotice.

Mai mult, odată ce rezistența la antibiotice este stabilită pe un element genetic mobil, poate fi dificil de eliminat, reprezentând un exemplu perfect de “luptă pentru arme” dintre om și bacterii.

1928-1940
Doisprezece ani au fost necesari pentru ca momentul de serendipitate la care a contribuit Alexander Fleming să nu fie în zadar. Cu toate acestea, meritul a fost atribuit celor doi cercetători care au scris o lucrare în 1940 prin care descriau modul de purificare a penicilinei, ceea ce Fleming nu a reușit să realizeze deoarece nu a primit interes din partea chimiștilor.

A. Fleming se numără printre primii pionieri ai luptei împotriva rezistenței la antibiotice, avertizând despre importanța dozei și a unei scheme de tratament.

1943
Penicilina era produsă în masă și folosită pentru a trata trupele care se luptau în Europa în timpul celui de-al doilea Război Mondial. Considerat un medicament minune, acesta a fost pus la dispoziția publicului, în ciuda avertismentelor lui Alexander Fleming conform cărora utilizarea excesivă ar putea duce la bacterii mutante.

Deoarece bacteriile pot transfera genele pe orizontală, adică de la o bacterie la alta, capacitatea lor de a împărtăși rezistența la antibiotice este o amenințare din ce în ce mai mare, la care nu au fost atenți și de care nu s-au preocupat mulți oameni de știință și medici ai acelei perioade.

1948
Robert Stokstad, nutriționist, și Thomas Jukes, biochimist, lucrau la compania Lederle pentru a dezvolta un factor proteic animal care ar putea accelera procesul de creștere a puilor și spori profiturile încasate din vânzarea păsărilor de curte. Cercetătorii au luat în considerare inițial administrarea vitaminei B12, despre care se credea că ar stimula creșterea animalelor, dar în cele din urmă au constatat că rămășițele celulare ale bacteriilor Streptomyces aureofaciens - din care se extrag tetraciclinele - conțineau o mulțime de vitamine, fiind mult mai eficiente în accelerarea procesului de creștere.

Deoarece laboratoarele Lederle au descoperit și prima tetraciclină, cercetătorii au avut acces la o mulțime de resturi bacteriene. Puii care au primit suplimente, inclusiv Streptomyces aureofaciens, au crescut cu 24% mai mult decât cei care au primit extract de ficat, care conținea,, un nivel ridicat de B12.

Cojile de bacterii, care conțineau încă urme de antibiotice, au fost mai eficiente pentru a le face să crească (și mult mai ieftine decât extractul de ficat). Această descoperire a pornit procesul de injectare de rutină a antibioticelor la animale.

Între timp, în spitale creșteau bacterii rezistente la stafilococ?. Potrivit Revistei Harvard, infecțiile cu stafiloc rezistent în spitale au crescut de la 14% în 1946 la 59% în 1948.

1954
“Those deadly staphylococci… are not pirates or privateers accidentally encountered, they are detachments of an army. They are also portents… We should study the balance of Nature in field and hedgerow, nose and throat and gut before we seriously disturb it. Again, we may come to the end of antibiotics. We may run clean out of effective ammunition and then how the bacteria and moulds will lord it.”

Implicațiile au fost evidente pentru specialiștii în boli infecțioase. După cum a declarat medicul britanic Lindsay Batten în fața Societății Regale de Medicină.

1959
În contextul în care nu a existat un efort pentru a combate rezistența la antibiotice la o scară mai mare decât locală, Organizația Mondială a Sănătății a convocat o reuniune a experților în problema rezistenței la antibiotice. Însă s-au împotolit în a defini rezistența la antibiotice și s-au abținut în vederea coordonării unui program de supraveghere și informare cu privire la utilizarea antibioticelor.

Iese la iveală un optimism care persistă în ceea ce privește capacitatea industriei farmaceutice de a ține pasul în cursa înarmărilor microbiene:

• mijlocul anilor 1940 - medicamente timpurii ca penicilina și streptomicina
• sfârșitul anilor 1940 și începutul anilor 1950 - antibiotice ca tetraciclinele și cloramfenicol, denumite și antibiotice cu “spectru larg”
• mijlocul anilor 1950 - macrolide și antibioticele cu doză fixă
• începutul anilor 1960 - agenți modificați chimic, cum ar fi meticilina

1966
“Unless drastic measures are taken very soon, physicians may find themselves back in the preantibiotic Middle Ages in the treatment of infectious diseases.”

O asemenea retorică accentuată nu s-a limitat doar la revistele academice. Prima invocare a termenului „superbug” pentru a se referi la microbi rezistenți, a fost într-un articol din revista Look: “Ceea ce provoacă o mare preocupare bacteriologilor este perspectiva ca un astfel de bug să se elibereze și să creeze o epidemie de invulnerabilitate la medicamente în rândul germenilor din întreaga lume. Acest lucru s-ar putea întâmpla dacă răspândirea acestor germeni cu rezistență multiplă nu este verificată. Să presupunem că o parte dintre superbuguri se arătau într-o masă de bacterii sensibile la tetraciclină. Administrarea acelui antibiotic ar elimina/distruge germenii sensibili, dar o mulțime de superbuguri ar fi născute în consecință”.

În ciuda acestei retorici, nu s-a luat nici o măsură de-a de-a lungul anilor ’60 -’70 pentru a combaterezistența la antibiotice, aceasta nefiind tratată ca o amenințare comună și globală.

1969
În Marea Britanie, s-a acordat multă atenție raportului profesorului Swann, care a interzis antibioticele, cum ar fi penicilina și tetraciclinele pentru promovarea creșterii agricole și utilizarea acestora în zootehnie și medicină veterinară.

Una dintre recomandările sale a fost ca singurele antimicrobiene care ar trebui permise ca promotori de creștere la animale erau cele care nu depindeau de terapia la om sau a căror utilizare nu declanșa o rezistență la antibioticele în rândul pacienților.

Cu toate acestea, impactul raportului a fost limitat. Multe țări au continuat utilizarea antibioticelor în agroindustrie în ciuda interdicțiilor impuse de către experți, considerând aspectele economice ca fiind mult mai importante.

1976
Organizația Mondială a Sănătății a început să convoace grupuri de lucru și întâlniri dedicate rezistenței la antibiotice, dar efortul principal și cel mai influent de a încadra rezistența la antibiotice ca o preocupare globală a venit din altă parte peste un deceniu.

1981
Clinicianul-științific al Universității Tufts, Stuart Levy a convocat o conferință la Santo Domingo, Republica Dominicană, cu privire la „Biologia moleculară, patogenitatea și ecologia plasmidelor bacteriene”. 147 Oameni de știință din 27 de țări au semnat o „Declarație cu privire la utilizarea necorespunzătoare a antibioticelor la nivel mondial”.

Declarația de colaborare a indicat „problema de sănătate publică la nivel mondial” prezentată de rezistența la antibiotice. Aceștia au luat de fapt o poziție pentru a crește conștientizarea consecințelor periculoase ale abuzului de antibiotice la toate nivelurile de utilizare: consumatori, prescriptori, distribuitori, producători și agenții de reglementare guvernamentale.

Potrivit acestor direcții, Levy și colegii săi au reunit o serie de practici ce se încadrează și peste 4 decenii în lista “așa nu” : utilizarea antibioticelor fără rețetă, utilizarea ca promotori de creștere în agroindustrie, supra-promovarea antibioticelor drept „medicamente minune” sau utilizarea antibioticelor atunci când nu este necesar.

Levy a folosit declarația ca punct de lansare pentru a forma Alianța pentru Utilizarea Prudentă a Antibioticelor (APUA), un grup internațional dedicat educării specialiștilor din domeniul medical și a publicului despre utilizarea adecvată a antibioticelor, promovând uniformitatea globală a reglementării în ceea ce privește vânzările și etichetarea antibioticelor, dar și orientarea atenției asupra necesității supravegherii mai standardizate și coordonate a rezistenței la antibiotice.

1990
În ceea ce privește antibioticele existente deja pe piață, Danemarca, Finlanda și Suedia au organizat campanii educaționale naționale pentru a păstra utilitatea clinică a acestor medicamente.

În Norvegia, „clauza de necesitate” pentru reglementarea medicamentului a fost introdusă pentru a menține un număr redus de antibiotice pe piață pentru uz clinic.

Scandinavia a servit ca model global pentru administrarea antibioticelor, reflectând atenția de lungă durată asupra antibioticelor ca resurse prețioase.

2001
Marea Britanie, zguduită în continuare de spaima encefalitei spongioase bovine (EEB sau „boala vacii nebune”), a creat contextul care a condus în cele din urmă la înființarea “Sistemului European de supraveghere a Rezistenței Antimicrobiene”.

2014
McDonald’s a anunțat că va elimina treptat toate sursele de carne care conțineau antibiotice, marcând primul pas al unei mari companii de fast-food în luarea unor măsuri în concordanță cu normele și avertismentele de sănătate publică.

2016
Încă o dată, Marea Britanie a tras un semnal de alarmă prin economistul Jim O'Neill, care a prezis că dacă nu se iau măsuri pentru a preveni traiectoria rezistenței antimicrobiene, costul economic global până în 2050 va ajunge la 100 trilioane de dolari și va fi însoțit de pierderea a 10 milioane de vieți în fiecare an. Raportul lui O'Neill va fi urmat la începutul anului 2017 de raportul Băncii Mondiale privind „Infecțiile rezistente la medicamente: o amenințare pentru viitorul nostru economic”, afirmând că rezistența antimicrobiană necontrolată ar putea duce la o scădere anuală de 3,8 % din PIB până în 2050, echivalând cu 3,4 trilioane de dolari anual până în 2030. Desigur, cele mai sărace țări sunt cele mai afectate și reprezintă o amenințare directă în atingerea obiectivelor de dezvoltare. Încă o dată, o logică anticipativă a încetinirii economiei globale a contribuit la accentuarea îngrijorărilor cu privire la impactul rezistenței antimicrobiene necontrolate.

2021
Starea actuală în domeniul antibioticelor și al rezistenței nu este cu siguranță limitată la microbiologia clinică, așa cum a fost în primii ani ai erei antibioticelor. Mai mult decât atât, chiar și tiparele comportamentale, cum ar fi obiceiurile igienice sau respectarea regimurilor de tratament cu antibiotice, pot avea consecințe care nu se limitează doar la problemele de sănătate individuale, ci și la o scară mai mare.

Deși foarte sumar, atât pe scările evolutive globale, cât și pe cele ale istoriei umane, era de antibiotice a trecut prin multe neplăceri, oferindu-ne lecții valoroase despre multe aspecte ale funcționării lumii microbiene din jurul nostru.

Descoperirea și utilizarea antibioticelor, a markerilor de rezistență la antibiotice și a elementelor mobile au stat la baza ingineriei genetice și a biologiei moleculare care au dus la final la succese spectaculoase ale umanității.

Cu toate acestea, microorganismele folosesc aceleași mecanisme (și probabil unele mecanisme naturale suplimentare, dar încă neidentificate) pentru a se proteja împotriva atacurilor masive de antibiotice din momentul descoperirii lor.

Deși majoritatea infecțiilor au fost puse sub control, acest echilibru este fragil, deoarece în cei aproape patru miliarde de ani de evoluție lumea microbiană a acumulat o enormă diversitate de mecanisme metabolice și de protecție. Trebuie să învățăm să fim vigilenți în utilizarea antimicrobienelor și în abordarea altor practici care accelerează apariția de noi mecanisme de rezistență.