Agenția Europeană a Medicamentului (European Medicine Agency, EMA) definește produsele biologice ca fiind medicamente care conțin una sau mai multe substanțe active obținute dintr-o sursă biologică. Unele medicamente biologice sunt identice cu unele substanțe deja prezente în corpul uman (exemplu: unele proteine, cum ar fi insulina, hormonul de creştere şi eritropoietina); altele sunt obținute prin procesare din sânge uman, celule, organe și țesuturi de animale, cum ar fi vaccinurile și preparatele bazate pe tehnica ADN recombinat.

Conform Food and Drug Administration, produsele biologice includ o gamă largă de produse, cum ar fi vaccinuri, sânge și componente sanguine, alergeni, celule somatice, terapie genică, țesuturi și proteine terapeutice recombinate, etc. Produsele biologice sunt izolate dintr-o varietate de surse naturale - umane, animale sau microorganisme - și pot fi produse prin metode biotehnologice și alte tehnologii de ultimă oră.

Medicamentele biologice conțin deci, substanțe active provenite dintr-o sursă biologică, de exemplu din celule sau organisme vii. Medicamentele biologice au o utilizare clar definită în practica medicală, fiind în multe cazuri indispensabile pentru tratamentul unor afecțiuni grave, cronice, precum boli autoimune și de cancer, diabet zahart sau marea majoritate a bolilor rare, inclusiv unele afecțiuni genetice. Produsele sau medicamentele biologice sunt constituite din proteine (și/sau aminoacizi constituenți ai acestora), carbohidrați (de exemplu, resturi glucidice), acizi nucleici (ADN, ARNm) sau combinații ale acestora dar și din celule sau țesuturi ce pot fi utilizate pentru transplant. În comparație cu medicamentele chimice convenționale, substanțele biologice au molecule relativ mari și complexe; numeroase dintre acestea sunt de natură proteică, având grefate resturi glucidice, structuri de acizi nucleici, sau alţi constituenţi care cresc efectele biologice, biodisponibilitatea, sau reuşesc ţintirea exactă a unui ţesut sau sistem. Medicamentele biologice aflate în prezent în uz clinic pot să difere ca dimensiune și complexitate structurală, variind de la proteine simple, ca insulina sau hormonul de creștere, până la structuri complexe, precum factorii de coagulare, anticorpii monoclonali (mAb), diverși vectori cu capacitatea de a transfera gene la nivelul celulelor umane sau terapia cu celule somatice.

Medicamentele biologice acoperă un domeniu divers și în continuă evoluție. În Uniunea Europeană (UE), multe dintre acestea sunt reglementate de EMA și sunt autorizate prin procedura centralizată de punere pe piață, așa cum este cazul produselor fabricate folosind procedee biotehnologice sau medicamentele pentru terapie avansată (advanced therapy medicinal products, ATMP). Altele (de exemplu produse biologice derivate în mod natural) pot fi autorizate la nivel național în statele membre individuale, mai degrabă decât prin procedura centralizată paneuropeană.

Datorită naturii diverse a medicamentelor biologice, în cadrul EMA au fost înființate o serie de grupuri specializate pentru supravegherea și coordonarea activităților legate de aceste produse. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) este responsabil pentru pregătirea avizelor EMA cu privire la toate întrebările referitoare la medicamentele de uz uman; Committee for Advanced Therapies (CAT) este responsabil de evaluarea documentațiilor depuse pentru autorizarea produselor biologice din categoria ATMP și respectiv de adoptarea opiniilor finale ale EMA, în colaborare cu CHMP pentru această categorie de medicamente.

Atestarea istorică a utilizării produselor biologice poate fi urmărită de la apariţia primului vaccin împotriva variolei descoperit de Edward Jenner, în 1796. Primul produs proteic terapeutic (Humulin®) a fost aprobat în 1982, acesta fiind insulina umană recombinată dezvoltată de Genentech (ulterior Eli Lilly). De atunci, inovațiile în domeniul biotehnologiei și descoperirile științifice au condus la crearea unei noi clase terapeutice, cea a medicamentelor biologice, care include produse biologice dar și produsele biosimilare. Pe măsură ce biotehnologia avansează, noile produse biologice apar continuu, în număr mare, datorită beneficiilor clinice şi a impactului masiv al acestor medicamente asupra calităţii vieții pacienţilor.

Biotehnologia grupează un ansamblu de procese tehnologice care utilizează: organisme vii (“bios”) (microorganisme, bacterii, drojdii, fungi) dar şi elemente constituente ale viului (celule izolate, enzime purificate, etc.) în scopul dirijării metabolismului lor pentru fabricarea de substanţe utile omului, în stare pură şi în cantităţi nelimitate. Biotehnologia datează, într-o anumită măsură, din cele mai vechi timpuri fiind utilizată istoric pentru a face pâine, vin, pentru coagularea lactatelor etc. Termenul „biotehnologie” a fost inventat de inginerul maghiar Karl Ereky, în 1919, pentru a se referi la știința și metodele care permit obținerea unor produse din materii prime cu ajutorul organismelor vii. La momentul respectiv, accentul era pus pe producția de alimente, dar la începutul anilor 1940, progrese ale tehnologiei au condus la dezvoltarea obţinerii de medicamente, permițând producția în masă de antibiotice, cum ar fi penicilina. Descoperirea care a pus bazele dezvoltării biotehnologiei moderne a fost elucidarea structurii ADN-ului, la începutul anilor 1950.

Biotehnologia este deci, un domeniu divers care implică fie lucrul cu celule vii, fie utilizarea moleculelor derivate din acestea pentru aplicații orientate spre îmbunătățirea sănătății umane, folosind diferite tipuri de instrumente și tehnologii. Este un amalgam al științelor biologice cu ingineria, prin care organismele vii sau celulele sau părți ale acestora sunt utilizate pentru obținerea unor produse, inclusive de uz terapeutic.

O definiție standard a biotehnologiei nu a fost unanim acceptata până când Organizația Națiunilor Unite și Organizația Mondială a Sănătății nu au semnat Convenția din 1992 privind diversitatea biologică și au definit biotehnologia ca fiind "orice aplicație tehnologică care utilizează sisteme biologice, organisme vii sau derivate ale acestora, pentru a produce sau modifica produse și procese pentru o utilizare specifică".

În prezent, tehnicile de ADN recombinat permit reprogramarea genetică a celulelor pentru a produce diferite proteine în mod eficient, în condiții controlate, oferind astfel pacienților acces la terapia cu proteinele respective fără riscul contaminării cu produse de origine animală. Ingineria genetică reprezintă un ansamblu de tehnici de modificare a structurii genetice a unui organism prin introducerea de gene noi, aparţinând unui organism din aceeaşi specie sau din specii diferite, prin inserarea de gene sintetizate artificial sau prin reorganizarea materialului genetic propriu. În principal tehnologiile din sfera ingineriei genetice permit atât extracția și purificarea genelor din diferite organisme, cât și transferul lor de la un organism donor la unul acceptor. Interesul științific, industrial și medical acordat acestor tehnologii este considerabil, deoarece oferă posibilitatea de a utiliza, la nivel industrial, aceste tehnici pentru a dirija sinteza unor produse de mare valoare terapeutică: enzime, hormoni, efectori celulari, imunomodulatori, factori sangvini.

European Medicine Agency (EMA) reglementează prin ghiduri de specialitate, aprobarea medicamentelor biologice. Pe site-ul EMA, în secțiunea dedicată ghidurilor științifice, se regăsesc informații referitoare la datele de calitate, non-clinice și clinice care trebuie avute în vedere la dezvoltarea unui medicament original sau biosimilar. Informațiile se regăsesc fie în ghidurile generale precum ghidul ICH guideline Q11 on development and manufacture of drug substances (chemical entities and biotechnological/ biological entities), fie în ghidurile specifice, dedicate produselor biologice dar și, în mod special, produselor de tip terapie avansată, terapie cu celule stem, terapie genică, etc.

Produsele biologice necesită frecvent o manipulare specială (cum ar fi refrigerarea/congelarea) și o procesare minuţioasă pentru a evita contaminarea cu agenţi patogeni sau alte substanțe nedorite. De asemenea, acestea sunt de obicei administrate pacienților prin injectare sau perfuzare. Pentru toate aceste motive, produsele biologice sunt adesea denumite medicamente speciale. Costul medicamentelor biologice poate fi extrem de ridicat, de la câteva zeci de mii de euro la milioane de euro/pacient/an, în cazul medicamentelor orfane, biosintetizate în serii extrem de reduse pentru boli foarte rare (așa cum este cazul terapiilor din categoria ATMP).

În afară de beneficiile clare datorate utilizării medicamentelor biologice, există deci şi un mare dezavantaj: costul ridicat al tratamentului. Astfel, a apărut necesitatea de a produce medicamente biologice la costuri mai scăzute, soluţia fiind fabricarea medicamentelor biosimilare. După expirarea patentului, producătorii de medicamente biosimilare pot produce versiuni mai accesibile ale medicamentelor biologice, iar companiile farmaceutice continuă dezvoltarea şi înregistrarea medicamentelor biosimilare care nu se mai află în perioada de protecţie dată de patent. În Europa, introducerea biosimilarelor a redus prețurile pentru medicamentele biologice. Un produs biosimilar este un agent biologic terapeutic care este foarte similar, dar nu identic din punct de vedere structural, cu un produs biologic, denumit produs inovator sau produs de referință.

Astfel, un medicament biosimilar este un medicament biologic creat pentru a fi similar cu un medicament biologic existent („medicamentul biologic de referinţă“). Medicamentele biosimilare nu trebuie confundate cu medicamentele generice, care au structuri chimice semnificativ mai simple comparativ cu biologicele şi sunt considerate identice cu medicamentele lor de referinţă. Substanţa activă a unui medicament biosimilar şi a medicamentului său de referinţă este în esenţă aceeaşi substanţă biologică, deşi pot exista diferenţe minore ca urmare a naturii lor complexe şi a metodelor de producţie. Ca şi medicamentul de referinţă, medicamentul biosimilar prezintă o variabilitate naturală. Pentru a putea fi aprobat, trebuie dovedit că variabilitatea lui şi eventualele diferenţe faţă de medicamentul său de referinţă nu afectează siguranţa sau eficacitatea.

Uniunea Europeană avansează permanent în privinţa elaborării şi implementării legislaţiei pentru medicamentele biosimilare, dispunând de cadrul legislativ cel mai bine dezvoltat la nivel mondial. Agenţia Europeană a Medicamentelor (EMA) a emis primul ghid pentru aprobarea medicamentelor biosimilare, şi anume „Guideline on similar biological medicinal products“, ghid care a intrat în vigoare din 30 octombrie 2005. Pornind de la acesta, au fost dezvoltate mai multe ghiduri pentru medicamentele biosimilare pentru a acoperi toate aspectele importante în evaluarea şi aprobarea acestora. EMA a iniţiat și dezvoltat numeroase proiecte legislative, ghiduri şi reglementări pentru înregistrarea medicamentelor biosimilare.

Conform informațiilor EMA (https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/biosimilar-medicines-overview#biosimilar-development-and-approval-in-the-eu-section), companiile pot pune pe piață medicamentele biosimilare aprobate după expirarea perioadei de protecție a medicamentului de referință, care este de 10 ani. Deoarece medicamentele biosimilare sunt un tip de medicamente biologice, li se aplică toate caracteristicile relevante ale medicamentelor biologice. Având în vedere variabilitatea naturală a sursei biologice și faptul că fiecare producător aplică un proces de fabricație diferit, pot apărea diferențe minore între medicamentul biosimilar și medicamentul său de referință. Ca parte a procesului de fabricație, diferite loturi de produse biologice conțin milioane de versiuni ușor diferite ale aceleiași proteine sau anticorpi, ceea ce se numește variație de la lot la lot (observată atât la produsul de referință, cât și la biosimilar).

Selectarea medicamentului biologic de referinţă se face ţinând în primul rând cont de faptul că acesta trebuie să fie autorizat în Uniunea Europeană. Pentru a obţine o autorizaţie de punere pe piaţă, producătorul va prezenta un dosar de aplicaţie ce include modulele complete de calitate, studii preclinice şi clinice, studii comparative de farmacocinetică şi imunogenicitate. Datele ce sunt necesare pentru a fi incluse în documentaţie sunt specifice clasei în care se încadrează medicamentul biosimilar.

În documentul Medicamentele biosimilare în UE. Ghid informativ pentru profesioniștii din domeniul sănătății elaborat de EMA în colaborare cu Comisia Europeană, se precizează că medicamentele biosimilare nu sunt considerate ca generice ale unor medicamente biologice. Acest lucru se datorează în principal faptului că variabilitatea naturală și procesul mai complex de fabricație a medicamentelor biologice nu permit replicarea exactă a microeterogenității moleculare. În consecință, pentru aprobarea medicamentelor biosimilare de către autoritățile de reglementare sunt necesare mai multe studii decât în cazul medicamentelor generice, pentru a se garanta că diferențele minore nu afectează siguranța sau eficacitatea.

Analiza datelor prezentate în ultimii ani de către EMA dar și de către FDA arată faptul că anulal, în categoaria medicamentelor nou introduse pe piață (first in class) se regăsesc majoritar produse biologice și mai ales medicamente din categoria produselor terapeutice avansate (ATMP). În acest context, devine evident faptul că studiul mecanismelor de acțiune ale medicamentelor biologice dar și al regelemntărilor specifice impuse pentru autorizarea acestor preparate este obligatorie pentru pregătirea farmaciștilor.

Recomandăm ca sursă bibliografică prima carte completă și actuală publicată în România referitor la medicamentele biologice – Biochimie pentru farmaciști. Medicamente biologice, vol I (Editura Printech, București 2023, ISBN 978-606-23-1514-6) si II (Editura Printech, București, 2024, ISBN 978-606-23-1515-3).

Bibliografie

1. Biochimie pentru farmaciști – Medicamente Biologice, Volumul I, Margină D.M., Drăgoi C.M., Nicolae A., Ungurianu A., Grădinaru D., Editura Printech, București, 2023, ISBN 978-606-23-1514-6
2. Biochimie pentru farmaciști – Medicamente Biologice, Volumul II, Margină D.M., Drăgoi C.M., Nicolae A., Ungurianu A., Grădinaru D., Editura Printech, București, 2024, ISBN 978-606-23-1515-3
3. Biosimilars in the EU: Information Guide for Healthcare Professionals. European Medicines Agency (EMA), 2019.
4. EMA https://www.ema.europa.eu/en/news/biosimilar-medicines-can-be-interchanged
5. EMA Statement on scientific rationale supporting the interchangeability of biosimilar medicines https://www.ema.europa.eu/documents/public-statement/statement-scientific-rationalesupporting-interchangeability-biosimilar-medicines-eu_en.pdf
6. Gehin J.E., Goll G.L., Brun M.K. et al. Assessing Immunogenicity of Biologic Drugs in Inflammatory Joint Diseases: Progress Towards Personalized Medicine. BioDrugs 36, 731–748 (2022). https://doi.org/10.1007/s40259-022-00559-1
7. Katz JS, Chou DK, Christian TR, Das TK, Patel M, Singh SN, Wen Y. Emerging Challenges and Innovations in Surfactant-mediated Stabilization of Biologic Formulations. J Pharm Sci. 2022 Apr;111(4):919-932. doi: 10.1016/j.xphs.2021.12.002
8. April Breyer Menon, Ha Kung Wong. The State of Biosimilars in 2023, Available online:
9. Zhong Q, Xiao X, Qiu Y, Xu Z, Chen C, Chong B, Zhao X, Hai S, Li S, An Z, Dai L. Protein posttranslational modifications in health and diseases: Functions, regulatory mechanisms, and therapeutic implications. MedComm (2020). 2023 May 2;4(3):e261. doi: 10.1002/mco2.261.